Cette édition du bulletin d’infohep présente les nouvelles du congrès international sur les maladies du foie, la réunion annuelle de l’EASL (l’association européenne pour l’étude du foie). La réunion a eu lieu à Paris du 11 au 15 avril 2018.

Chiara Mazzarelli, une des chercheuses de l’étude sur les greffes du foie, au congrès international sur les maladies du foie, 2018. Photo de Liz Highleyman.

Le traitement antiviral à action directe (AAD) pour l’hépatite C est très efficace pour guérir l’hépatite C, mais l’objectif à long terme du traitement est d’éviter les maladies du foie et les décès. Les effets à long terme de la guérison de l’hépatite C grâce aux AAD avaient été remis en question par une revue systématique de Cochrane Collaboration en 2017. L’analyse avait conclu que rien ne démontrer suffisamment que la guérison de l’hépatite C réduisait la maladie et la mortalité. Ces conclusions ont été fortement remises en questions par les hépatologues.

Lors du congrès international sur les maladies du foie à Paris, une grande étude prospective menée en Italie a clairement démontré que la guérison de l’hépatite C entrainait une réduction des risques de décès pour causes hépatiques. Les personnes atteintes d’une cirrhose de Child-Pugh de classe A (cirrhose compensée) avaient 15 fois plus de chances de mourir d’une cause liée au foie s’ils n’atteignaient pas une réponse virologique soutenue avec un traitement aux AAD, a observé l’étude. Les risques de décès dus à une maladie cardiovasculaire étaient également plus élevés.

Une étude menée auprès de toutes les personnes traitées pour une hépatite C en Ecosse a révélé que la décompensation hépatique due à la cirrhose chez les personnes qui avait déjà eu un diagnostic d’hépatite C a chuté de 29% entre 2013 et 2016. Pendant la même période, 94% des personnes traitées pour une hépatite C en Ecosse ont atteint une réponse virologique soutenue.

De même, une étude européenne sur les greffes du foie a démontré que si le nombre de transplantations en Europe était resté stable entre 2007 et 2017, le pourcentage de transplantations effectués en raison d’une hépatite C a chuté de 23% à 11%. Le déclin des greffes liés au VHC est devenu évident après 2014, particulièrement chez les personnes atteintes d’une cirrhose décompensée liée au VHC. La survie des bénéficiaires d’une greffe du foie s’est également améliorée.

Le groupe de discussion sur les lignes directrices du traitement de l’hépatite C d’EASL au congrès international sur les maladies du foie, 2018. Photo de Liz Highleyman.

L’EASL (l’association européenne pour l’étude du foie) a publié ces dernières recommandations pour le traitement de l’hépatite C lors de la conférence. Les lignes directrices sont disponibles en ligne dans le Journal of Hepatology (Journal de l’hépatologie).

Les recommandations, qui sont destinées à être appliquées dans tous les pays européens, comprennent tous les traitements homologués les plus récents contre l’hépatite C, tout en reconnaissant que les options plus anciennes peuvent toujours être utilisées si les nouveaux traitements ne sont pas disponibles. Les directives simplifient le traitement en supprimant dans de nombreux cas les tests génotypiques de l’hépatite C et l’évaluation post-traitement de la réponse virologique à long terme.

Comme dans les lignes directrices précédentes, l’EASL recommande le traitement de toutes les personnes vivant avec une hépatite C, y compris celles qui n’ont pas été guéries, ou qui ont été réinfectées, après une première tentative de traitement.

Désormais, le groupe recommande uniquement les traitements antiviraux à action directe sans ribavirine et sans interféron pour les personnes avec ou sans cirrhose compensée, les personnes qui n’ont pas été traitées auparavant,  les personnes qui ont été traitées avec des traitement à base d’interféron ou de sofosbuvir (Sovalidi) avec ribavirine, et les personnes avec ou sans co-infection au VIH.

Le groupe recommande le sofosbuvir/velpatasvir ou le glecaprevir/pibrentasvir pour les hépatites de génotype 1, 2, 3, 4, 5 et 6. Le sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir est également inclus pour les hépatites de génotype 3. La durée recommandée du traitement est de 12 semaines pour le sofosbuvir/velpatasvir et de 8 ou 12 semaines pour le glécaprevir/pibrentasvir chez les personnes avec et sans cirrhose, respectivement.

Le groupe a également inclus des traitements plus anciens spécifiques aux génotypes, qui pourraient être plus facilement disponibles et moins onéreux dans certains pays. Ils ont ajouté que certains médicaments génériques pouvaient être utilisés si le contrôle de la qualité pourrait être assuré.

Le sofosbuvir/ledipasvir  (Harvoni) est recommandé pour les génotypes 1 a, 1b, 4, 5 et 6, alors que le grazoprévir /elbasvir est recommandé pour les génotypes 1a, 1b et 4. L’ancien traitement d’AbbVie à base d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir/dasabuvir (Viekirax/Exviera) n'est approprié que pour le génotype 1b facile à traiter.

Le groupe a également émis des recommandations pour retraiter les personnes atteintes d’une cirrhose décompensée et des recommandations sur le report du traitement après une greffe du foie. Pour des détails supplémentaires, voir le rapport complet sur les lignes directrices.

Le groupe responsable des directives sur le traitement du cancer du foie répond aux questions du congrès international des maladies du foie, 2018. Photo de Liz Highleyman.

L’EASL a également publié de nouvelles lignes directrices pour le traitement du carcinome hépatocellulaire lors de la conférence.

Selon les lignes directrices, le cancer du foie est le cinquième cancer le plus fréquent et la deuxième cause de décès lié au cancer, avec environ 854 000 nouveaux cas et 810 000 décès par an. Environ 85% de tous les cas se présentent en Asie de l’est et en Afrique subsaharienne. Le carcinome hépatocellulaire représente environ 90% des cancers primaires du foie, c’est à dire qu’ils émanent du foie.

Le groupe a recommandé des programmes de dépistage renforcés pour identifier les personnes à risque de carcinome hépatocellulaire. Une surveillance régulière est fortement recommandée pour les personnes atteintes d’une cirrhose du foie, avec une recommandation plus faible pour les personnes atteinte d’une fibrose du foie à un stade avancé (Stade F3). Une échographie abdominale tous les six mois est recommandée.

Une résection hépatique et une greffe du foie sont les premières options des personnes atteintes de tumeurs à un stade précoce, selon les lignes directrices.

Une ablation thermique par radiofréquence constitue la norme de soins pour les personnes atteintes de carcinome hépatocellulaire précoce pour lequel une intervention chirurgicale n’est pas possible. Elle peut aussi remplacer une intervention chirurgicale comme traitement de première ligne pour les personnes souffrant d’un cancer à un stade très précoce. Les injections d’éthanol représentent une autre option, et l’ablation par micro-onde est prometteuse mais il y a peu d’indications pour soutenir la radiothérapie externe.

La récurrence est fréquente après une intervention chirurgicale et un suivi est recommandé tous les 3 à 4 mois pendant la première année.

Les traitements systémiques, ou médicaments qui agissent sur l’ensemble de l’organisme, ont connu l’évolution la plus importante depuis les lignes directrices précédentes de 2012.

Le sorafénib (Nexavar) est le traitement systémique de première ligne pour les personnes atteintes d’un carcinome hépatocellulaire de stade avancé ou pour les personnes ayant des tumeurs précoces qui ne sont pas considérés comme étant appropriées aux traitement locorégionaux ou pour les personnes qui voient leur maladies progresser malgré ces traitements.

Les lignes directrices recommandent également le lenvatinib (Lenvima) qui a été jugé comme étant non-inférieur au sorafénib, comme traitement de première ligne alternatif pour les personnes atteintes d’un carcinome à un stade avancé mais dont la fonction hépatique est toujours bonne.

Le regorafenib (Stivarga ) est recommandé comme traitement de deuxième ligne chez les personnes qui présentent une progression de la maladie sous sorafénib. Des études ont également montré que le cabozantinib (formulation de comprimés Cabometyx et formulation de capsules Cometriq) améliorait la survie dans ce groupe de patients.

L’EASL ne recommande pas encore l’immunothérapie pour les cancers du foie. En septembre dernier, l’administration américaine pour le contrôle des médicaments et des denrées alimentaires (US Food and Drug Aministration) a approuvé le nivolumab (Opdivo) comme traitement de deuxième ligne chez les personnes qui avaient déjà été traitées au sorafenib, mais il n’est pas encore homologué pour cette condition en Europe.

Jens Ricke au congrès international sur les maladies du foie, 2018. Photo de Liz Highleyman.

Deux études ont rapporté les résultats d’un traitement du cancer du foie qui combinaient un traitement systémique avec du sorafénib et une radiothérapie interne sélective (la SIRT) ou une chimio-embolisation transartérielle chez des personnes atteintes d’un cancer du foie à un stade avancé.

L’étude SORAMIC du sorafénib versus sorafénib et SIRT a recruté des patients en Europe souffrant d’un cancer du foie localement avancé qui n’était pas considéré comme étant approprié pour un traitement potentiellement curatif. L’objectif du traitement était d’améliorer les symptômes.

Le sorafémib avec la SIRT n’a pas amélioré la survie par rapport au sorafénib seul dans l’ensemble de la population étudiée mais l’analyse d’un sous-groupe a montré que le traitement combiné améliorait la survie des personnes sans cirrhose pour les personnes qui ne souffrait pas de maladie du foie liée à l’alcool et pour les personnes âgées de moins de 65ans.

L’étude STAH a recruté des personnes atteintes d’un carcinome hépatocellulaire avancé en Corée du Sud et a randomisé les participants à recevoir soir du sorafénib seul, soit du sorafénib plus la chimio-embolisation transartérielle (une injection de médicaments chimiothérapeutiques dans les vaisseaux sanguins qui alimentent les tumeurs). Cette étude n’a pas trouvé de différence dans l’ensemble sur le taux de survie mais les personnes qui avaient reçu deux séances ou plus de chimio-embolisation survivaient plus longtemps.  La survie sans progression, le délai moyen vers la progression et le taux de réponse à la tumeur étaient modestement, mais significativement plus élevés dans le groupe de traitement combiné. Des évènements indésirables graves sont survenus plus fréquemment dans le groupe de traitement combiné. Les chercheurs ont conclu que le traitement combiné améliorait la survie des personnes qui pouvaient supporter une session ou plus de chimio-embolisation mais n’ont pas rapporté de facteurs prédictifs qui permettraient aux personnes de supporter plus d’une session.

Des récidives du carcinome hépatocellulaires ont été observées dans des études antérieures chez des personnes souffrant d’une hépatite C traitées aux antiviraux à action directe (AAD). En 2016, des chercheurs italiens on rapporté un taux étonnamment élevé de récurrence de cancer du foie chez les personnes traitées aux AAD et ont averti de la nécessité d’une surveillance étroite des carcinomes hépatocellulaires après le traitement aux AAD. Des recherches ultérieures ont conclu qu’il n’y avait pas d’augmentation des risques de carcinome après le traitement aux AAD.

Trois études, deux études de cohorte prospectives multicentriques et une étude rétrospective, toutes conduites en Italie, ont rapporté des risques potentiels de récidive au cours de la conférence. Les études ont conclu que:

• Les risques de récidive du cancer du foie étaient fortement associés à l’absence de guérison après un traitement aux AAD et à un délai plus court entre une réponse totale au traitement du cancer du foie et le début du traitement aux AAD.
• La majorité des nouveaux cas ou des rechutes ont eu lieu dans l’année qui a suivi l’initiation du traitement aux AAD.

Résultats provisoires de l’étude STORM-C-1. Image: @DNDi.

Une association à base de sofosbuvir et du nouvel inhibiteur du complexe NS5A a guéri 97% des personnes atteintes d’une hépatite C dans une étude réalisée en Malaisie et pourrait constituer un traitement fiable et efficace contre l’hépatite C dans les pays à revenu faible et intermédiaire, à un cout de 300 USD, ont rapporté les chercheurs de Drugs for Neglected Diseases Initiative (DNDi) (l’initiative des médicaments pour les maladies négligées) le premier jour du congrès.

Environ 70 millions de personnes vivent avec une hépatite C dans le monde, mais l’accès aux traitements curatifs est limité par le prix et par l’absence d’investissements dans les systèmes de santé et dans les diagnostics et traitements des hépatites virales.

Un traitement pangénotypique abordable contre l’hépatite C permettrait à de nombreux pays à revenu faible et intermédiaire de traiter de nombreuses personnes atteintes d’hépatites C sans avoir besoin de génotypage, ce qui réduirait le coût du traitement par patient.

Le ravidasvir est un inhibiteur de NS5A. Il a été développé par le laboratoire Presidio Pharmaceuticals et mis sous License du laboratoire égyptien Pharco Pharmaceutical pour le développement et la commercialisation dans les pays à revenu faible et intermédiaire. L’association est déjà sous étude chez les personnes ayant une hépatite C de génotype 4 en Egypte. L’association de ravidasvir et de sofosbuvir a le potentiel d’être utilisée pour traiter tous les génotypes de l’hépatite C.

L’étude STORM-C-1 a été réalisée par DNDi en Malaisie pour tester l’efficacité du ravidasvir et du sofosbuvir. L’étude a recruté des personnes de tous les génotypes ayant une cirrhose compensée et les personnes qui n’avaient pas été guéries par un traitement antérieur à base d’interféron.

L’étude a recruté 300 personnes en Malaisie et en Thaïlande entre octobre 2016 et juin 2017. Les participants ont pris le traitement à base de ravidasvir et de sofosbuvir (200mg/400mg) une fois par jour pendant 12 semaines s’ils n’avaient pas de cirrhose, et pendant 24 semaines s’ils avaient une cirrhose compensée (Child-Pugh de classe A).

Le taux de guérison a été très élevé; dans l’analyse des sujets retenus, 97% des participants ont atteints une réponse virologique soutenue (99% pour les génotypes 1a, 100% pour les génotypes 1b et 2 et 97% pour les génotypes 3). Le taux de guérison a été un peu plus faible chez les personnes ayant une hépatite de génotype 6 (81%).

“Les résultats indiquent que l’association sofosbuvir/ravidasvir est comparable aux meilleurs traitements contre l’hépatite C disponibles aujourd’hui mais elle est abordable et pourrait offrir une alternative dans les pays exclus des programmes d’accès des laboratoires pharmaceutiques” a dit Bernard Pécoul, le directeur exécutif de DNDi.

Scott Johnson présente au congrès international sur les maladies du foie, 2018. Photo de Liz Highleyman.

Le traitement précoce contre l’hépatite C serait très rentable en Ecosse par rapport au traitement initié lorsqu’il y a une fibrose à un stade avancée ou une cirrhose, d’après une analyse de coût-efficacité présentée au congrès.

Medicus Economics et AbbVie, le fabricants des antiviraux à action directe glecaprevir/pibrentasvir (Maviret) ont développé un modèle de progression de la maladie basé sur les études d’histoire naturelle publiées et ont appliqué les caractéristiques connues de la population des diagnostics d’hépatite C en Ecosse.

En supposant que le traitement commence lorsque la maladie du foie est au stade F0 ou F1, les risques de cirrhose décompensée sont juste de 4% au cours d’une vie mais augmentent à 11,6% chez les personnes qui ne commencent pas le traitement avant le stade F4 d’une fibrose. Même si le traitement est uniquement retardé jusqu’au stade F2 de la fibrose, les risques de cirrhose décompensée augmentent à 8,9%.

Les risques de carcinome hépatocellulaire et de décès lié au foie augmentent de façon spectaculaire chez les personnes qui commencent le traitement au stade F4 d’une fibrose. Les risques de carcinome au cours d’une vie montent à 35,2% et les risques de décès liés au foie montent à 41,1% dans ce groupe, a montré le modèle.

Le coût médical encouru en commençant le traitement aux stades F0-F1 est de 32 966 livres. Si on attend jusqu’au stade F4, le coût monte à 60 963 livres en raison du coût du traitement contre les cirrhoses, particulièrement dans les cas de cirrhoses compensées. Le traitement précoce serait très rentable s’il est initié aux stades F0 ou F1 ou aux stades F2-F3.

Alison Boyle présente au congrès international sur les maladies du foie, 2018. Image: @katjc1

Le traitement de l’hépatite C de génotype 3 peut être complété en 8 semaines chez les personnes sans cirrhose, ont confirmé trois études présentées à la conférence

Le génotype 3 est particulièrement commun chez les consommateurs de drogues injectables et les anciens toxicomanes. Il est considéré comme étant plus difficile à soigner, bien que les études récentes sur de nouvelles molécules aient eu un taux élevé de guérisons.

Une étude écossaise chez les personnes sous traitement de substitution aux opioïdes dans les pharmacies communautaires, a montré qu’un traitement de 8 semaines de sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa) guérissait 93% des personnes qui commençaient le traitement. L’étude a recruté des personnes ayant une fibrose de stade F2 ou F3 et les personnes qui prenaient toujours des drogues injectables, ou les personnes au stade précoce de réhabilitation ont reçu un traitement directement observé tous les jours.

Markus Cornberg présente au congrès international sur les maladies du foie, 2018. Photo de Liz Highleyman.

Les résultats préliminaires du registre allemand de l’hépatite C a montré qu’un traitement de 8 semaines à base de glecaprevir/pibrentasvir (Maviret) a guéri 97% des personnes qui avaient commencé le traitement avec une cirrhose compensée, ou sans cirrhose. Les génotypes prédominants étaient le 1a (34%) et 3 (35%) et la cohorte était principalement masculine et non traitée.

C’est une cohorte en très bonne santé et nous avons l’impression que la plupart des patient atteints d’une maladie avancée sont déjà traités en Allemagne. Cette cohorte est plus jeune et plus susceptibles d’être composée de toxicomanes” a dit le Dr Thomas Berg de l’Université de Leipzig.

Les chercheurs italiens ont rapporté les résultats concernant 639 personnes qui avaient reçu un traitement de 8 semaines à base de glecaprevir/pibrentasvir, et 84 personnes qui avaient reçu un traitement de 12 à 16 semaines en raison d’une cirrhose ou de traitement antérieur. Presque toutes les personnes appartenant à la cohorte de 8 semaines avaient une fibrose légère (90% avaient une fibrose F0-F2, les autres une fibrose F3 ou F4).

Les résultats préliminaires étaient disponibles pour 314 patients de la cohorte de traitement de 8 semaines pour lesquels on avait les résultats virologiques 4 semaines après la fin du traitement, et les données finales pour 44 patients pour lesquels on avait les résultats virologiques après 12 semaines. Dans chaque groupe, une personne avait eu une rechute virale après le traitement, donnant des résultats de réponse virologique soutenue à 4 semaines et 12 semaines de 99,7% et 97,7% respectivement.