Esta edição do boletim Infohep aborda notícias do encontro anual da Associação Europeia para o Estudo do Fígado (EASL), o Congresso Internacional do Estudo do Fígado. O encontro aconteceu em Paris de 11 a 15 de Abril de 2018.

Chiara Mazzarelli, uma das investigadoras do estudo do transplante de fígado, no Congresso Internacional do Estudo do Fígado, 2018. Fotografia de Liz Highleyman.

O tratamento antiviral de ação direta (AAD) para a hepatite C é altamente eficaz na cura da infeção por hepatite C, mas o objetivo a longo-prazo do tratamento é prevenir a doença do fígado e a mortalidade. Os efeitos a longo-prazo da cura da infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) através de AAD foram chamados à atenção numa revisão sistemática da Cochrane Collaboration em 2017. A revisão concluiu que ainda não existia evidência suficiente que mostrasse que a cura da infeção pelo VHC reduzisse a doença e a mortalidade. Esta conclusão foi fortemente questionada por especialistas do fígado.

No Congresso Internacional do Estudo do Fígado em Paris, um amplo estudo prospetivo efetuado em Itália forneceu uma clara evidência que a cura da infeção por hepatite C reduz o risco de morte por causas relacionadas com o fígado. O estudo demonstrou que pessoas com cirrose de estadio Child-Pugh A (cirrose compensada) teriam uma probabilidade 15 vezes maior de morrer por causas relacionadas com o fígado se não conseguissem obter uma resposta virológica sustentada ao tratamento com AAD. Teriam também um maior risco de morrerem de doenças cardiovasculares.

Um estudo que seguiu todas as pessoas tratadas para a hepatite C na Escócia mostrou que a descompensação do fígado devido a cirrose nos participantes diagnosticados com hepatite C crónica diminuiu em 29% entre 2013 e 2016. Durante o mesmo período, 94% das pessoas tratadas para a hepatite C na Escócia obtiveram uma resposta virológica sustentada.

Do mesmo modo, um estudo europeu de transplantes de fígado revelou que enquanto o número de transplantes efetuados na Europa permaneceu estável entre 2007 e 2017, a percentagem dos realizados como consequência da hepatite C decaiu de 23% para 11%. O decréscimo de transplantes relacionados com o VHC tornou-se evidente depois de 2014 e mais especialmente em pessoas com cirrose descompensada relacionada com o VHC. A sobrevida de recetores de transplantes de fígado com VHC também aumentou.

Painel das recomendações da EASL para o tratamento da hepatite C no Congresso Internacional do Estudo do Fígado, 2018. Fotografia de Liz Highleyman.

A Associação Europeia para o Estudo do Fígado (EASL) divulgou as suas mais recentes recomendações para o tratamento da hepatite C na conferência. As recomendações estão disponíveis online no Journal of Hepatology.

As recomendações - que deverão ser aplicadas a todos os países Europeus - incluem as terapêuticas para o vírus da hepatite C (VHC) aprovadas mais recentemente, com o reconhecimento de que as opções mais antigas possam ainda ser utilizadas quando as mais recentes não estejam disponíveis. As recomendações simplificam o tratamento eliminando o teste do genótipo do VHC e até a avaliação pós-tratamento da resposta virológica a longo-prazo em muitos casos.

Tal como nas recomendações anteriormente divulgadas, a EASL sugere o tratamento para todos os que vivem com hepatite C, incluindo os que não ficaram curados ou os que terão sido reinfetados depois de uma primeira tentativa de tratamento.

O painel recomenda agora apenas regimes de antivirais de ação direta sem interferão nem ribavirina para quem tenha ou não cirrose compensada; quem não tenha sido tratado previamente e quem tenha sido tratado com regimes com base em interferão ou de sofosbuvir (Sovaldi) com ribavirina; e quem apresente ou não coinfeção com VIH.

O painel recomenda sofosbuvir/velpatasvir ou glecaprevir/pibrentasvir para pessoas com VHC de genótipos 1a, 1b, 2, 3, 4, 5 e 6. Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir é também incluído para os casos de genótipo 3. A duração de tratamento recomendada é de 12 semanas de sofosbuvir/velpatasvir e 8 ou 12 semanas de glecaprevir/pibrentasvir para pessoas com ou sem cirrose, respetivamente.

O painel incluiu também regimes mais antigos específicos de alguns genótipos, que poderão estar mais facilmente disponíveis e ser mais económicos em alguns países. Acrescentaram que medicamentos genéricos poderão ser utilizados se se conseguir assegurar controlo de qualidade. Sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni) é recomendado para os genótipos 1a, 1b, 4, 5 e 6, enquanto que grazoprevir/elbasvir é recomendado para 1a, 1b e 4. Regimes do antigo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir (Viekirax/Exviera) da AbbVie é apropriado apenas para o genótipo 1b de fácil tratamento.

O painel também divulgou recomendações para o retratamento, para o tratamento de pessoas com cirrose descompensada e para a possibilidade do tratamento ser adiado até após um transplante de fígado. Para mais detalhes, ver o relatório completo das recomendações.

O painel das recomendações da EASL para o cancro do fígado responde a questões no Congresso Internacional do Estudo do Fígado, 2018. Fotografia de Liz Highleyman.

A EASL divulgou também novas recomendações para o tratamento do carcinoma hepatocelular (CHC) na conferência.

O cancro do fígado é o quinto mais comum e a segunda maior causa de morte provocada por cancro, com cerca de 854,000 novos casos e 810,000 mortes por ano, de acordo com as recomendações. Cerca de 85% da totalidade dos casos ocorrem no leste Asiático e na África subsariana. O CHC é responsável por aproximadamente 90% dos cancros primários do fígado, ou seja, os que têm origem no fígado.

O painel recomenda programas de rastreio melhorados para identificar pessoas em risco de contraírem o CHC.  Uma vigilância regular é fortemente aconselhada para quem vive com cirrose do fígado, sendo mais levemente aconselhada para aqueles que apresentam fibrose hepática avançada (estadio 3). É recomendada uma ecografia abdominal de 6 em 6 meses.

A resseção ou o transplante de fígado são as primeiras opções para pessoas com tumores de deteção precoce, de acordo com as recomendações.

A ablação térmica por radiofrequência é o tratamento padrão para pessoas com CHC em estados iniciais não adequado a cirurgia, e pode substituir a cirurgia como tratamento de primeira linha nos casos de cancros diagnosticados muito cedo. A injeção de etanol é outra opção, e a ablação por microondas é promissora, mas existe pouca evidência que suporte a terapia de feixes de radiação externa.

A reincidência é comum após a cirurgia e é recomendado acompanhamento de 3 em 3 ou 4 em 4 meses durante o primeiro ano.

Terapêuticas sistémicas, as que consistem em fármacos que afetam todo o corpo, foram as que apresentaram maior evolução desde as recomendações anteriores, em 2012.

O sorafenib (Nexavar) é a terapêutica sistémica padrão de primeira linha para pessoas com CHC avançado ou para as que apresentam tumores em estados iniciais, mas que são consideradas não elegíveis ou revelam progressão da doença com as terapêuticas loco-regionais.

As recomendações indicam também o lenvatinib (Lenvima), que foi considerado não inferior ao sorafenib, como terapêutica de primeira linha alternativa para pessoas com CHC avançado e bom funcionamento do fígado.

O regorafenib (Stivarga) é recomendado como tratamento de segunda linha para pessoas que revelam progressão da doença com o sorafenib. Estudos demonstraram também que o cabozantinib (Cabometyx em comprimidos e o Cometriq em cápsulas) aumenta a sobrevida neste grupo.

A EASL ainda não recomenda a imunoterapia para o cancro do fígado. Em setembro passado, a US Food and Drug Administration aprovou o nivolumab (Opdivo) como terapêutica de segunda linha para pessoas com CHC tratadas anteriormente com o sorafenib, mas esta indicação ainda não foi aprovada na Europa.

Jens Ricke no Congresso Internacional do Estudo do Fígado, 2018. Fotografia de Liz Highleyman.

Dois estudos abordaram o tratamento do cancro do fígado sugerindo combinações de terapêutica sistémica de sorafenib com radioterapia interna seletiva (SIRT) ou com quimioembolização transarterial (TACE) em pessoas com cancro do fígado avançado.

O estudo SORAMIC, que comparou o sorafenib com a combinação de sorafenib e SIRT, recrutou pessoas na Europa com cancro do fígado localmente avançado considerado não elegível para um potencial tratamento de cura. O objetivo do tratamento era obter uma melhoria dos sintomas.

A combinação de sorafenib e SIRT não aumentava o nível de sobrevida quando comparada com sorafenib apenas, na generalidade da população em estudo, mas a análise de subgrupos demonstrou que o tratamento com terapêutica combinada aumentava a sobrevida quer em pessoas sem cirrose, quer em pessoas sem doenças do fígado do foro alcoólico e em pessoas de idade inferior a 65 anos.

O ensaio clínico da STAH recrutou pessoas com carcinoma hepatocelular avançado na Coreia do Sul e distribuiu, aleatoriamente, os participantes do estudo para serem tratados com o sorafenib ou com a combinação de sorafenib e TACE (injeção de fármacos de quimioterapia nos vasos sanguíneos que alimentam os tumores). Este ensaio também não revelou uma diferença significativa na taxa de sobrevida, mas as pessoas que receberam duas sessões ou mais de TACE apresentaram uma sobrevida mais elevada.

A sobrevida livre de progressão, a mediana do tempo para a progressão e a taxa de resposta tumoral foram moderada mas significativamente mais elevadas no braço da terapêutica combinada. Eventos adversos graves ocorreram mais frequentemente com a terapêutica combinada. Os investigadores concluíram que o tratamento combinado aumentava a sobrevida em pessoas aptas a submeterem-se a mais do que uma sessão de TACE, mas não apresentaram indicadores sobre que pessoas estariam aptas a submeterem-se a mais do que uma sessão.

A reincidência do carcinoma hepatocelular (CHC) foi observada em estudos anteriores de casos de hepatite C tratada com antivirais de ação direta (AAD). Em 2016, investigadores italianos relataram uma taxa inesperadamente elevada de reincidência de cancro do fígado em pessoas tratadas com AAD e alertaram para a necessidade de vigilância apertada de CHC após o tratamento com AAD. Uma investigação subsequente concluiu que não havia aumento do risco de CHC após o tratamento com AAD.

Três estudos, dois estudos prospetivos de coorte multicêntricos e um estudo retrospetivo, todos conduzidos na Itália, apresentaram resultados sobre o risco potencial de reincidência, na conferência. Os estudos demonstraram que:

• O risco de reincidência de cancro do fígado estava fortemente associado a uma ausência de cura após o tratamento com AAD e a um espaço de tempo mais curto entre a obtenção de uma resposta completa ao tratamento do cancro do fígado e o início de uma terapêutica de AAD.

• A maioria de casos novos e de reincidências ocorriam no período de um ano após o início do tratamento com AAD.

Resultados interinos do estudo STORM-C-1. Imagem de: @DNDi

A combinação de sofosbuvir com o novo inibidor da NS5A, ravidasvir, curou 97% de pessoas com hepatite C num estudo realizado na Malásia, e pode permitir uma cura segura e eficaz para a hepatite C em países de baixo e médio rendimento por 300,00 USD ou menos, segundo divulgaram investigadores da Drugs for Neglected Diseases Initiative (DNDi) no dia de abertura da conferência.

Aproximadamente 70 milhões de pessoas vivem com hepatite C, a nível mundial, mas o acesso ao tratamento e à cura é restringido pelo custo e pela falta de investimento nos sistemas de saúde, no diagnóstico e tratamento das hepatites virais.

O tratamento pangenotípico para a hepatite C a um custo acessível permitiria a países de baixo e médio rendimento tratarem um grupo alargado de pessoas com hepatite C, sem o recurso à genotipagem, reduzindo o custo de cada tratamento.

O ravidasvir é um inibidor da NS5A. Foi desenvolvido pela Presidio Pharmaceuticals e tendo sido atribuída licença ao fabricante de medicamentos egípcio Pharco Pharmaceuticals para o seu desenvolvimento e comercialização em países de baixo e médio rendimento. A combinação de ravidasvir e sofosbuvir já foi estudada em pessoas infetadas com o vírus da hepatite C de genótipo 4 no Egito. A combinação dos dois fármacos tem o potencial de ser utilizado para tratar todos os genótipos da hepatite C.

O estudo STORM-C-1 foi realizado pela DNDi na Malásia para testar a eficácia e segurança da combinação de ravidasvir e sofosbuvir. O estudo recrutou pessoas de genótipos variados e incluiu um grupo de participantes com cirrose compensada e outro de pessoas que não terão ficado curadas com o tratamento à base de interferão.

O estudo recrutou 300 pessoas na Malásia e na Tailândia entre outubro de 2016 e junho de 2017. Os participantes receberam 12 semanas de tratamento, num estudo aberto, com uma toma diária de ravidasvir e sofosbuvir (200mg/400mg), se não tivessem tido cirrose, e 24 semanas da mesma combinação se tivessem tido cirrose compensada (Child-Pugh A).

A taxa de cura foi muito elevada. Numa análise por intenção de tratamento, 97% dos participantes obtiveram uma resposta virológica sustentada (99% no genótipo 1a, 100% no genótipo 1b e 2 e 97% no genótipo 3). A taxa de cura foi ligeiramente mais baixa em pessoas de genótipo 6 (81%).

“Os resultados indicam que a combinação sofosbuvir/ravidasvir é comparável às melhores terapêuticas para a hepatite C atualmente disponíveis, mas é mais económica e poderá possibilitar uma opção alternativa em países excluídos dos programas de acesso das companhias farmacêuticas”, disse Bernard Pécoul, diretor executivo da DNDi.

Scott Johnson em apresentação no Congresso Internacional do Estudo do Fígado, 2018. Fotografia de Liz Highleyman.

 O tratamento precoce para a hepatite C seria altamente custo-eficaz na Escócia quando comparado com o tratamento iniciado em estadios de fibrose ou cirrose avançadas, de acordo com uma análise de custo-eficácia apresentada na conferência.

A Medicus Economics e a Abbvie, fabricante dos antivirais de ação direta glecaprevir/pibrentasvir (Maviret), desenvolveram um modelo de progressão da doença baseado em estudos publicados de história natural da doença e aplicaram-no às características conhecidas da população de pessoas diagnosticadas com a infeção da hepatite C na Escócia.

Assumindo que o tratamento tem início quando a doença hepática se encontra nos estadios F0 ou F1, o risco do desenvolvimento de cirrose descompensada ao longo da vida é de apenas 4%, mas esse risco sobre para 11,6% para pessoas que não iniciaram o tratamento antes de atingirem um estado de fibrose F4. Mesmo quando o atraso do tratamento se dá até à presença de uma fibrose F2, o aumento do risco de cirrose descompensada é de 8,9%.

O risco da ocorrência de carcinoma hepatocelular (CHC) e de morte por doença hepática ao longo da vida sobe substancialmente para as pessoas que iniciam tratamento num estadio F4 de fibrose. O risco de CHC é de 35,2% e o risco de morte por qualquer causa relacionada com o fígado é de 41,1% neste grupo de pessoas, segundo o modelo.

O custo clínico, ao longo da vida, resultante de um tratamento com início nos estadios F0-F1 é de £32,966, mas ascende a £60,963 quando o atraso se dá até ao estadio F4, devido ao custo do tratamento de um indivíduo com cirrose, especialmente nos casos de cirrose descompensada. O tratamento precoce seria altamente custo-eficaz se iniciado nos estadios F0-F1 ou F2-F3.

Alison Boyle em apresentação no Congresso Internacional do Estudo do Fígado, 2018. Imagem de: @katjc1

O tratamento para a infeção da hepatite C de genótipo 3 pode ter a duração de 8 semanas para pessoas que não apresentam cirrose, segundo confirmaram três estudos de vida real presentes na conferência.

O genótipo 3 é especialmente comum em pessoas que usam drogas injetáveis e pessoas que usaram drogas no passado. Tem sido considerado “mais difícil de curar”, embora estudos recentes de novos agentes em pessoas de genótipo 3 tenham demonstrado taxas de cura elevadas.

Um estudo escocês em pessoas a receberem terapêutica de substituição opiácea através de farmácias comunitárias demonstrou que um período de 8 semanas de sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa) curou 93% dos participantes que iniciaram o tratamento. O estudo recrutou pessoas que apresentavam fibroses F2 e F3 e, as que ainda estavam a utilizar drogas injetáveis ou que estavam nos primeiros estágios de recuperação, que receberam todos os dias uma toma observada diretamente.

Markus Cornberg em apresentação numa conferência de imprensa no Congresso Internacional do Estudo do Fígado, 2018. Fotografia de Liz Highleyman.

Os resultados preliminares do Registo Alemão de Hepatite C revelaram que um tratamento de 8 semanas de glecaprevir/pibrentasvir (Maviret) curou 97% de pessoas com cirrose compensada ou sem cirrose e que iniciaram tratamento. Os genótipos predominantes foram o 1a (34%) e o 3 (35%) e a coorte foi predominantemente masculina e sem tratamento prévio.

“É uma coorte muito saudável e parece-nos que a maioria das pessoas com doença avançada já está a ser tratada na Alemanha. Esta coorte é mais jovem e é mais provável que seja utilizadora de drogas”, declarou o Dr. Thomas Berg da Universidade de Leipzig.

Investigadores italianos apresentaram os resultados de 639 pessoas que receberam 8 semanas de tratamento com glecaprevir/pibrentasvir e 84 que receberam 12 ou 16 semanas de tratamento devido à presença de cirrose ou historial prévio de tratamento. Quase a totalidade da coorte que recebeu o tratamento de 8 semanas apresentava fibrose ligeira (90% tinha fibrose F0-F2 e os restantes, F3 ou F4).

Foram divulgados os resultados preliminares dos 314 participantes da coorte de tratamento de 8 semanas, cujos dados de pós-tratamento (SVR4), às 4 semanas, estavam já disponíveis, bem como os dados finais das 44 pessoas que tinham resultados de SVR12 disponíveis. Uma pessoa em cada grupo revelou recidiva viral pós-tratamento, sendo os resultados  de SVR4 e de SVR12 de 99,7% e 97,7% respetivamente.